开心五月婷婷深深爱|色姑娘久久综合网|婷婷丁香社区刘必成教授团队在Science子刊发文

2020-11-0413

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【东大新闻网11月4日电】(通讯员 程守勤)近日,开心五月婷婷深深爱|色姑娘久久综合网|婷婷丁香社区附属中大医院刘必成教授团队在Science Advances在线发表了题为Extracellular vesicle–encapsulated IL-10 as novel nanotherapeutics against ischemic AKI的研究论文,首次报道了利用细胞外囊泡作为载体递送IL-10治疗AKI的新型纳米疗法。开心五月婷婷深深爱|色姑娘久久综合网|婷婷丁香社区附属中大医院教授刘必成、吕林莉为本文的共同通讯作者,博士生汤涛涛和王彬主治医师为本文共同第一作者。  

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是常见的临床综合征,具有发病率高、死亡率高和转变为慢性肾脏病等特点,已成为全球重要的公共卫生问题。目前临床上仍然缺乏有效的治疗手段。IL-10是一类作用强大的抗炎因子,既往研究发现,在多种肾脏病模型中,IL-10均能显著抑制促炎因子产生和炎症细胞浸润,提示其在肾脏病抗炎治疗中可能有重要的应用前景。  

细胞外囊泡(extracellular vesicles,EV)是活细胞分泌的双层脂质膜结构,其作为天然稳定的纳米级膜囊泡,具有良好的稳定性和生物相容性、低免疫原性、无细胞毒性等优点,为疾病的治疗提供了新的给药策略。研究团队通过质粒转染、地塞米松干预RAW巨噬细胞,成功使其释放的EV中富集IL-10(IL-10+ EV)。与游离形式相比,EV包载可以显著提高IL-10的稳定性,保护其不被降解。同时,LC-MS/MS分析显示,IL-10+ EV上富集整合素分子,包括ITG α4β1、α5β1、αLβ2和αMβ2。通过这些整合素,IL-10+ EV可以大量富集于缺血再灌注(I/R)诱导的损伤肾脏中,被肾脏小管上皮细胞和巨噬细胞摄取。因此,巨噬细胞源性细胞外囊泡的递送不仅提高了IL-10的稳定性,同时还提高了其靶向损伤肾脏的能力。

在动物模型中,IL-10+ EV可以显著改善I/R诱导的AKI,保护肾功能,减轻肾小管损伤。机制研究发现,IL-10+ EV通过抑制mTOR信号通路活化,上调TEC线粒体自噬水平,维持线粒体形态和功能稳态,包括减少线粒体ROS产生、改善线粒体呼吸功能和膜电位,从而减轻小管细胞损伤。此外,IL-10+ EV还可诱导间质巨噬细胞向M2型转化,促进肾脏的损伤修复。同时,在顺铂诱导的AKI小鼠损伤模型中,IL-10+ EV也展现出良好的治疗效果。此外,研究团队还观察了IL-10+ EV能否抑制AKI向慢性肾脏病(CKD)转变。令人鼓舞的是,在I/R损伤后4周,IL-10+ EV早期治疗可以显著减轻肾脏病理损伤和纤维化,抑制胞外基质的堆积和炎症细胞浸润,表明该疗法有可能被用来预防AKI向CKD转变。  

该研究成功构建了IL-10+ EV纳米靶向药物,具有高稳定性和良好的肾脏靶向性。同时研究还阐明了IL-10+ EV治疗AKI的机制,即通过维持TEC线粒体功能稳态,诱导巨噬细胞M2转化,从而促进肾脏损伤修复,为后续IL-10+ EV的临床转化提供实验和理论依据。


供稿:附属中大医院


(责任编辑:孙艳 审核:宋业春)